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昆明動物所發現分泌型細胞內吞體通道介導免疫抗原提呈

2020-08-26 昆明動物研究所
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  免疫系統在機體內發揮抵御病原微生物感染和抑制腫瘤發生的作用。獲得性免疫是針對特定抗原并具有免疫記憶的特異性免疫保護體系。抗原提呈是獲得性免疫的第一步,由專業抗原提呈細胞攝取,加工和遞呈抗原信息以激活T細胞。雖然經過長期研究,但是抗原提呈過程中的細胞分子機制仍存在盲點,也是臨床藥物和疫苗研發的障礙之一。與傳統膜蛋白(包括膜受體、離子通道、轉運體等)不同,孔道形成蛋白(pore-forming protein)可以以單體可溶性形式存在,特定條件下通過寡聚化后再插入生物膜系統形成膜通道。目前對孔道形成蛋白的認識和研究集中在它們的細胞毒性作用,而忽略了它們的其他功能。

  中國科學院昆明動物研究所生物毒素與人類疾病課題組在研究員張云的帶領下,在兩棲動物中發現脊椎動物第一個分泌型孔道形成蛋白和三葉因子復合物CAT(發明專利ZL200810058028.5;PLoS One,2008)。該蛋白質機器通過一條新穎的分子作用通路,包括胞外調控組裝(J Biol Chem,2020),雙受體模式內吞入胞(Commun Biol,2019),細胞內吞/溶酶體上物質通道形成,刺激細胞外泌體分泌,在機體天然免疫、粘膜屏障修復和細胞物質運輸中發揮重要作用(Proc Natl Acad Sci USA,2014;J Infect Dis,2017;FASEB J,2019),進而形成分泌型細胞內吞體通道的創新性概念。近日,課題組進一步揭示分泌型細胞內吞體通道的作用途徑與抗原提呈所需要的細胞機制吻合。研究表明,CAT可增加胞飲(pinocytosis)促進細胞抗原攝取,并中和內吞體的酸化環境,所形成的細胞內吞體通道介導抗原肽的胞質釋放,并促進功能性的細胞外泌體(exosomes)產生,這些作用顯著提高了抗原提呈細胞的抗原提呈,特別是MHC-I介導的抗原交叉提呈,并有效地激發包括細胞和體液免疫在內的獲得性免疫。

  該研究進一步證實分泌型細胞內吞體通道存在的細胞生物學功能和意義,為人們深入研究獲得性免疫系統抗原提呈的分子策略和機制提供了全新的思路和線索,也為疫苗研發提供了新的佐劑候選分子。

  相關研究成果以A secreted pore-forming protein modulates cellular endolysosomes to augment antigen presentation為題,在線發表在《美國實驗生物學學會聯合會會刊》(FASEB Journal)上。昆明動物所鄧成捷、劉龍為論文的共同第一作者,張云和昆明醫科大學李盛安為論文的共同通訊作者。研究工作獲得國家基金委-云南聯合基金重點項目、“云嶺學者”計劃以及國家基金委面上項目的資助。

  論文鏈接 

分泌型細胞內吞體通道介導的免疫抗原提呈

打印 責任編輯:侯茜

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