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廣州生物院發現細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應

2020-08-26 廣州生物醫藥與健康研究院
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  8月24日,《自然-代謝》(Nature Metabolism)在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組的研究成果。該研究提出由母系轉錄因子Glis1調控多能干細胞命運的“表觀組-代謝組-表觀組”的跨界級聯反應新概念,表明Glis1實現衰老細胞重編程并穩定基因組的功能,揭示Glis1介導“表觀組-代謝組-表觀組”的級聯反應中,糖酵解代謝組驅動的組蛋白乙酰化和乳酸化修飾在前期和后期的表觀遺傳組連接中發揮“他山之石”的重要作用。
  誘導多能干細胞(iPSC)技術為研究人類疾病病理和再生醫學治療提供廣闊前景,是研究細胞命運轉變的良好模型。iPSC重編程機理在不同層次被廣泛研究,包括表觀層次、轉錄層次、代謝層次以及細胞層次等。然而,重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調控干細胞命運,是一個尚不清楚的基本科學問題。

  該研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1,這一母系轉錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究團隊發現Glis1不僅促進正常細胞重編程,還實現衰老細胞重編程。同時,由Glis1得到的iPSC基因組更加穩定。這些表明Glis1是一個強有力的細胞命運決定因子。

  劉興國團隊運用染色質免疫共沉淀測序和轉錄組測序聯合分析、靶向代謝物組學、染色質開放性測序等多組學技術,解析和歸納Glis1介導多能性獲得的獨特3階段途徑——“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯反應。階段1:隨機階段,此級聯反應在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啟動子結合而啟動。Glis1的結合會關閉體細胞基因的表達,并開啟糖酵解基因的表達。階段2:化蛹成蝶階段,糖酵解基因的表達激活這一通路,同時線粒體氧化磷酸化未受影響。因而促進細胞從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑,上調的糖酵解產生更多的代謝物——乙酰輔酶A和乳酸。這兩類代謝物是代謝與表觀遺傳聯系的關鍵分子。階段3:決定階段,乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調控“第二波”基因和多能性基因啟動子上的組蛋白乙酰化修飾和乳酸化修飾,在染色質水平打開并促進基因轉錄表達,加速多能性的獲得。因此,階段2通過獨特的代謝重塑連接階段1和3,實現表觀基因組信號的級聯擴增。

  該研究提出細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯反應概念,具有生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達,而且在如癌細胞的病理條件中同樣高表達。此概念適用于眾多表觀因子,為細胞與發育的生理調控和病理發現提供理論基礎。

  研究發現,由乳酸產生的新型組蛋白乳酸化修飾調控細胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細胞極化中被發現后,發現此修飾調控細胞轉換。在7月20日Nature Metabolism的觀點文章中,乳酸這一被認為代謝領域的“丑小鴨”正在成為代謝重塑的“白天鵝”。劉興國團隊的發現為這一新興方向奠定基礎。

  科研人員將跨界級聯反應比喻為“蝴蝶效應”:轉錄因子Glis1如蝶戀花的微風,引發全基因組水平多能性的“龍卷風”,這一蝴蝶效應,并非只依靠基因組水平可以完成,需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接,形成“表觀組-代謝組-表觀組”的級聯反應三部曲。體細胞要返老還童,回到精卵“一如初見”的多能性狀態,需要代謝這一跨界伏筆。

  研究工作與復旦大學合作完成,獲得國家重點研發項目、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市、博士后啟動經費的支持。

  論文鏈接 

多能干細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應

打印 責任編輯:董凱悅

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